2) 山内俊雄：バルプロ酸ナトリウムの副作用について（改訂第三版増補版）,31-57(2015), 2016/04改訂 添付文書には以下の記載があります。
4) Coulter DL,et al：J Pediatr 99, 317-319 (1981) [000-476], デパケンの副作用で消化器症状はどのようなものが多いですか？ 症状を軽減するにはどうしたらよいですか？, バルプロ酸ナトリウム（VPA）による消化器系の副作用の主なものは、悪心・嘔吐、食欲不振、胃腸障害、便秘、下痢等です。
添付文書には以下の記載があります。
[参考文献]
山内俊雄：バルプロ酸ナトリウムの副作用について（改訂第三版増補版）, 26-30 (2015), バルプロ酸ナトリウム（VPA）で治療中に一過性に血清アミラーゼ値が高値を示すことがありますが、単にアミラーゼ値が高くなるだけでなく、膵炎を呈する症例が報告されています。
ただし、国内におけるデパケン製剤による肝障害発現までの期間は、投与後1日というごく短期間での発現例から投与後約10年間を経て発現する症例も見られ、本剤投与中は肝機能異常の発現には十分留意する必要があります。
添付文書には以下の記載があります。
糞便中に排泄される残渣は有効成分のバルプロ酸ナトリウム（VPA）が放出された後の抜け殻のようなものになり形や色は様々です。たとえ錠剤の形状が一見保たれていても服用してから約10時間以上経っていればVPAは吸収されていると考えられます。ただし、重篤な下痢のある患者では血中濃度が十分に上昇しない可能性がありますので注意してください。
浸透圧比：12.3 （生理食塩液の浸透圧が290 mOsmより、3570／290＝12.3）
症例：1～16歳までの子どもに多いですが、なかには高齢者の例もあります。
2) 秋岡祐子,他：透析会誌 26(11),1677-1681(1993) [012-015], デパケンを服用中は、定期的にどのような項目の血液検査、血液生化学検査を行うのがよいですか？, 事前に副作用の発現を予測することは困難ですが、抗てんかん剤服用時に定期的に行った方がよい血液検査は、(1)末血一般 (2)血液生化学検査：総蛋白、蛋白分画、GOT、GPT、γ-GTP、Na、K、Cl、Ca、P、Al-P、BUN、クレアチニン、アミラーゼ、アンモニアなど (3)免疫グロブリン (4)薬剤血中濃度であるとの報告1)があります。なお、重篤な肝障害2)、血液障害を示唆するような検査値の変動には特に注意を払う必要があります。
VPA服用後、膵炎の症状が出現するまでの期間：早い症例では1週間、遅い症例では服用から数年を経て発症した例もありますが一般には5週間から6ヵ月程度であり、膵炎の発症とVPAの服用量との間に一定の関係はないとの報告が多いです。
(1)原因不明の脳症若しくは原因不明の昏睡の既往のある患者
社内資料：デパケンシロップ 配合変化試験, デパケンR錠は白色の残渣が糞便中に排泄されます。
[参考資料]
患者の状態（低アルブミン血症、蛋白結合率の変化等）によっては投与量・投与間隔の調節の必要が出てくる場合があるため、可能であれば透析前後での血中濃度測定や、更に遊離型血中濃度を測定することが望ましいです。
2) 佐藤時治郎,他：神経内科治療1(2),299-305(1984) [012-890], 半割は推奨できません。バルプロ酸ナトリウムは極めて吸湿性が強く、服用の直前までPTPから取り出すことができない製剤です。また半割後の安定性や体内動態は未検討です。, 徐放機能、防湿機能共に失われるため半割は推奨できません。半割後の安定性、体内動態は未検討です。, デパケンR錠は製剤からのバルプロ酸ナトリウムの放出を一定にコントロールするために、錠剤中心部のマトリックス構造とマトリックスの外側の徐放性被膜の2つの機構により、溶出を制御しています。, デパケンシロップの有効成分のバルプロ酸ナトリウムは、特異な臭いとわずかな苦味を有し、主としててんかん患児に用いられるため、小児が服用しやすいことを目的に製剤設計されました。
※血漿中蛋白結合率は血中濃度が40-100μg/mLの場合、腎および肝機能が正常のてんかん患者で約90%（添付文書）
2．重要な基本的注意
意識の低下、嚥下反応の消失がなければ早期に胃洗浄を行う。下剤、活性炭投与を行い、尿排泄を促進し、一般的な支持･対症療法を行う。また必要に応じて直接血液灌流、血液透析を行う。ナロキソンの投与が有効であったとする報告がある。
[参考文献]
抗てんかん薬、感情調節薬として使われるバルプロ酸ナトリウム(VPA)は、カルニチン欠乏症となり、その結果として高アンモニア血症の副作用を起こすことが稀にあります。, カルニチン欠乏症の作用機序は、VPAがバルプロイルカルニチンとしての尿へ の排泄や腎尿細管でのカルニチンやアシルカルニチン再吸収 低下，バルプロイルカルニチンによるカルニチントランス ポーターの阻害，ATP 産生低下と ATP 依存性カルニチントラ ンスポーター機能低下による脂肪酸代謝の減少などが考えられています。, 高アンモニア血症の作用機序は、カルニチン低下によるミトコンドリアでのアセ チル CoA 濃度低下は，尿素サイクルにおける律速酵素であるCPS-I(carbamoylphosphate synthetase-I)の活性化に重要なN-アセチルグルタミン酸(N-acetylglutamate; NAG)の合成低下を来し、CPS-I 活性低下により尿素サイクルの作用低下を来します。血中のアンモニアは尿素サイクルを経て、尿素として 尿中に排泄されるためアンモニア代謝の減少により高アンモ ニア血症を来すと考えられています。, https://www.jstage.jst.go.jp/article/clinicalneurol/advpub/0/advpub_cn-001254/_pdf, https://www.jstage.jst.go.jp/article/kanzo/59/8/59_421/_pdf, http://jsct-web.umin.jp/wp/wp-content/uploads/2018/01/29_1_30.pdf, 高アンモニア血症は、血液中のアンモニアが高くなることによって、意識障害を主症状とする肝性脳症と言われる病態になります。, VPAによる高アンモニア血症の発病頻度は、2~80%と幅がありますが、ほとんどは軽症で無症候性と言われています。, この副作用の出やすい人は、ケトン体質の人（妊婦、乳幼児、やせ型の人、糖質制限されている人）、抗てんかん薬の多剤併用の人などです。, 検査は、カルニチンの測定は可能ですが、アンモニアの測定はクリニックレベルでは出来ません。, カルニチン低下があれば、投薬の見直し、レボカルチニン製剤、カルチニンのサプリなどの治療方法があります。. WordPress Luxeritas Theme is provided by "Thought is free". バルプロ酸ナトリウムは指示通り服用しているが血中濃度が上昇しない 経管チューブでの投与 重症心身障害児、寝たきりの状態 血中濃度が上昇しない・上昇しにくい原因として、その多くはコンプライアンスの不良が考えられます。 膵炎を発症した症例では症状消失後に再びVPAの投与を行うと高率に再発をみており、膵炎発症例での再投与は慎重に行う必要があります。
1) 大塚頌子：脳神経 46(3),229-237(1994) [012-810], おすすめ情報は、協和キリンのウェブサイトにおける個人情報の取扱い方針に基づき、お客様が閲覧したページのアクセス情報を取得し、一定の条件に基づき自動的に表示しています。そのため、現在ご覧いただいているページの情報との関連性を示唆するものではございません。, 弊社は、日本製薬工業協会が提唱するくすり相談窓口の役割・使命に則り、くすりの適正使用情報をご提供しています。弊社医薬品に関するお問い合わせは、下記の電話窓口で承っております。, ※新型コロナウィルスの感染予防・感染拡大防止を全社方針として徹底していくことから、お電話が繋がりにくい可能性があります。, ※お電話の内容を正確に承るため、また、対応品質の維持・向上等のため通話を録音させていただいております。あらかじめご了承ください。. 4．副作用
炭酸飲料などの酸性飲料に混ぜると油状の物質であるバルプロ酸が遊離し、容器の壁に付着して全量が服用できなくなったり、消化管を刺激することで消化器系の副作用を引き起こすことが考えられるため、酸性飲料との混合は推奨できません。, バルプロ酸は蛋白結合率が高く、透析による除去は少ないため、通常、投与量・投与間隔の調節の必要はないと考えられます。持続的腹膜透析（CAPD）により、バルプロ酸の総血中濃度、遊離型血中濃度ともにあまり変動がなかったとの報告1)や血液透析（HD）による報告2)では徐放製剤(デパケンR錠)により普通製剤(デパケン錠等)の血中濃度の急激な変動が改善され、けいれん発作の抑制に有効であったとされています。
なおデパケンR錠はマトリックスタイプの徐放錠として製剤設計されています。外側の糖衣は消化管内で短時間で消失しますが、VPAが水に不溶のマトリックスから徐放性被膜を介して徐々に放出される（約9～10時間でほぼ100%）しくみになっています。
(2)高アンモニア血症を伴う意識障害があらわれることがあるので、定期的にアンモニア値を測定するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(1)高アンモニア血症説 (2)カルニチン欠乏説 (3)代謝の先天性障害説 (4)VPA不飽和代謝産物説
1)重大な副作用
バルプロ酸の血中濃度が低下する。また、バルビツール酸剤の血中濃度を上昇させる。 フェニトイン カルバマゼピン: バルプロ酸の作用が減弱されることがある。また、これらの薬剤の作用が増強又は減弱することがある。 バルプロ酸の血中濃度が低下する。 1) 木村清次：小児内科25(9),50-54(1993) [013-121]
血中アンモニア値については、一般に140μmol/L（約240μg/dL）までは症状（昏睡、意識障害）を呈さないという報告3)や60μmol/L（約100μg/dL）を超える時はVPAの減量を要するとの報告4)があります。
KK-16-03-13347, バルプロ酸ナトリウム（VPA）投与患者において致死的な肝障害が惹起されることは国内外において従来より知られており、懸念すべき副作用の一つに挙げられています。
3)尿素サイクル異常症の患者[重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。]
VPA服用者では、他の抗てんかん剤服用者に比べて血中アンモニア値が高い傾向があり、VPA服用者の中でも多剤併用者の方がアンモニア値が高いといわれています2)。アンモニア値が高くても肝機能障害を伴わなかったり、何ら臨床症状を呈さない場合もありますが、ときには意識障害を発現することがあります（意識障害の発現頻度は不明）。
【使用上の注意】
この検討の中では、少数のてんかん患児による嗜好テストも行われ、現在の甘味のある、イチゴシロップを連想させる赤色の液剤が選択されました。, 標準比重計による測定の結果、液温19.7℃～35℃の条件でデパケンシロップの比重は約1.23～1.24でした。製造ロットによる差も特に認められませんでした。, 浸透圧：3570 mOsm
2) 山内俊雄：バルプロ酸ナトリウムの副作用について（改訂第三版増補版）, 59-61(2015)
アルフレッド・アドラー（Adlerian Theory：An Introduction）.
外国における1981年1月までの43例の死亡例解析結果によれば「VPAによる治療開始から肝障害発現までの期間は3日から6ヵ月で、2～12週間の間が発現の危険性が最も高い」との報告1)があり、VPAによる重篤な肝障害は投与初期6ヵ月以内に多いと推定されます。
VPAによって生ずる肝障害の機序は解明されていませんが、VPA自体の有する毒性、あるいはVPAに対する個体の特異反応が考えられています。なお、仮説として次のことが推定されています2)。
[参考文献]
定常状態であっても任意の時間の測定ではバラツキが大きいため測定ポイント（採血時間）を定める必要があります。
このサイトのご利用に際しては、協和キリンメディカルサイトのご利用条件が適用されます。, 医療機関にお勤めの皆様を対象とした「協和キリンメディカルサイト」では、詳しい製品関連情報、医療用麻薬情報、各領域の学術情報、お役立ちコンテンツなどをご利用いただけます。ぜひこの機会にお申し込みください。, 血中濃度の日内変動を変更前に近い状態で変更する目安は、１日投与量は変えずに服用回数を1回減らす方法が考えられます。ただし用法を変更しない場合もあります。, デパケンR錠は糖衣錠であり、吸湿による急激な品質劣化の懸念はなく、一包化することができます。ただし、糖衣は衝撃によりひび割れ等が生じるので、取扱いには注意が必要です。, 粉砕すると徐放性、防湿効果が失われますので、粉砕使用は避けてください。デパケンR錠は、製剤上の特性としてマトリックスとその外側の徐放性被膜によって徐放性が保たれ、さらに防湿のための糖衣が施されています。また有効成分のバルプロ酸ナトリウムは吸湿性があり、デパケン錠（普通錠）も含めて粉砕使用には極めて不向きな製剤です。, デパケンシロップを用時、水道水、牛乳により混合希釈することは可能です。しかし、薬局から交付する際に蒸留水等で希釈することは微生物汚染の面から推奨できず、原則は原液での交付になります。
[参考文献]
消化器症状を軽減するために食後服薬の徹底、一日の投与量は変更せず投与回数を増やす（一回当たりの服用量を減らす、増量の際にはできるだけ漸増とする）等で対処されています。
8．過量投与
[参考資料]
悪心・嘔吐はVPAの副作用の中でも多いものですが、特に小児に多いとの報告もあります。そのほとんどはVPA投与の初期にみられるか、投与3～5ヵ月までに認められるものとされ、多くが一過性です。一般に消化器系の副作用の発現にはVPAの投与量が関係し、血中濃度との関連はあまりないとの報告が多く、消化器系の副作用の機序は、消化管に対する直接作用と推定されますが、詳細は不明です。
ただし、1回量が少量であったり、割り切れず添付の計量カップで量り取るのが難しい場合があります。このようなケースを想定して、デパケンシロップと蒸留水の配合変化（2倍希釈）を検討したところ、28日間外観変化及びデパケンの含量低下は認められませんでした。なお、開封後の細菌汚染には十分ご注意ください。
副作用のところで詳細はお伝えしていきますが、血中濃度を測定しながら使っていくお薬になります。効果の判定にも必要ですし、治療域と中毒域が近いため、リチウム中毒を引き起こさないためにも必要です。 デパケン（バルプロ酸ナトリウム） 【使用上の注意】
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【禁忌(次の患者には投与しないこと)】
水に溶かした場合、有効成分のバルプロ酸ナトリウムは水に極めて溶けやすいですが、添加物が水に溶けにくく懸濁状態になると思われます。また白糖などの矯味剤を添加していないため、味覚の面でも飲みにくいと考えられます。, 2016/04更新 一方、デパケンR錠（徐放錠）では有効成分が徐々に放出されるので食事による影響は少ないです。, デパケンは投与開始後どれ位の期間で薬物血中濃度が定常状態（steady-state）に達しますか？, デパケンの血中濃度測定時期は特に定められてはいませんが、定常状態であっても最低濃度を測定することが勧められます1)。
デパケンシロップは有効成分のバルプロ酸ナトリウムを1mL中50mg含有しますが、白糖を1mL中600mg添加しているため高浸透圧となっています。, バルプロ酸ナトリウムの吸収部位は広く、胃から下部消化管で吸収されます。吸収率は90～100%と考えられます。, デパケン錠（普通錠）は、空腹時に服薬した場合に速やかに吸収されますが、食後に服薬した場合、バイオアベイラビリティーには差はないものの、空腹時よりも吸収はゆるやかになり、食事の影響が認められています。
[参考資料]
〈症状〉
症状：急性の腹痛や繰り返す痛み発作・背中にぬける上腹部痛・心窩部痛等の腹痛・嘔気・食欲不振・体重減少等です。いずれも血清アミラーゼ値が上昇しているが肝酵素の上昇を伴わないことが一般的です。
1)厚生省医薬品副作用情報：NO.58（1982.12）
1) 医薬品服薬指導情報集、15－25(1993) [012‐906], バルプロ酸ナトリウムのヒト母乳中への移行性については、母体血中濃度の3～6%(n=2)1)、9.66±3.18%(n=22)2)等の報告があります。
6)連用中は定期的に腎機能検査、血液検査を行うことが望ましい。
1) 幸田幸直：日本臨牀, 43 (秋季臨時増刊号), 508-510 (1985) [016-334], デパケンの血中濃度が上昇しない・上昇しにくい原因としてどのようなことが考えられますか？, デパケンのてんかんに対する有効血中濃度は40～120μg/mLですが、必ずこの範囲にしないといけないのですか？, 抗てんかん薬の有効血中濃度とは、この濃度の範囲では中毒症状をきたさず、多くの患者で有効性が発揮される濃度という意味で、あくまでも治療における目安となるものです。
山内俊雄：バルプロ酸ナトリウムの副作用について（改訂第三版増補版）, 123-130 (2015), デパケンシロップの添加物(色素)により尿が着色することはありません。
[参考文献]
デパケンR錠（徐放錠）は健常成人6名に反復投与した時の血漿中濃度の推移（実測値とシミュレーション）より、1回600mg1日2回の反復投与では6～7日間で、1200mg1日1回の反復投与では7日間で定常状態に達しました, デパケン錠・細粒・シロップでは定常状態を検討したデータはありませんが、“くり返し投与の場合、定常状態に至る時間はその薬物の半減期の5倍を要する”.
Copyright © 2020 知ることと学ぶこと All Rights Reserved. 1) 前田共秀,他：九州薬学会会報40,27-30(1986) [008-582]
KK-1701080, 薬剤服用により症状が安定している場合、デパケンR錠からデパケン錠・細粒・シロップへの安易な剤型変更は推奨できません。
抗てんかん薬、感情調節薬として使われるバルプロ酸ナトリウム(vpa)は、カルニチン欠乏症となり、その結果として高アンモニア血症の副作用を起こすことが稀にあります。 カルニチン欠乏症の作用機序は …
添付文書には以下の記載があります。
誤飲や自殺企図による過量服用により意識障害（傾眠、昏睡）、痙攣、呼吸抑制、高アンモニア血症、脳水腫を起こした例が報告されている。外国では死亡例が報告されている。
なお、副作用として血尿の報告があります。, 過誤や自殺の目的で大量のバルプロ酸ナトリウム(VPA)製剤を服用した際に、眠気、いらいら、不穏、多動の時期を経て四肢のれん縮、興奮、異常行動、意味のない会話など意識障害を背景とした症状があらわれ、やがて昏睡に至ったり、ときに大発作などのけいれん発作が出現します。脳波所見としては意識障害の程度に応じて徐波や高振幅徐波が出現します1)。
(2)尿素サイクル異常症又は原因不明の乳児死亡の家族歴のある患者
ただし、１日2回服用していた場合は変更に際し2つの考え方があります。, 水等の飲料と混ぜた際の安定性は検討していないため推奨できません。
3) Murphy JV,et al：Arch Neurol 39, 591-592 (1982) [010-622]
このサイトは、日本国内の医療関係者（医師、薬剤師、看護師、技師・技士等）を対象に、弊社が販売する医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。 Kyowa Kirin Medical Site © Copyright Kyowa Kirin Co., Ltd. All rights reserved.
4)以下のような尿素サイクル異常症が疑われる患者[重篤な高アンモニア血症があらわれるおそれがある。]
〈処置〉
バルプロ酸ナトリウムは抗てんかん薬の成分名です。 デパケンとかセレニカとか…そんなお薬を飲んでいませんか？ その血中濃度が11.2μg/mL ということを表しています。 50-100μg/mLは有効血中濃度ということです。 いつもの検査では50-100に入っていましたか？ 2．重要な基本的注意
[参考資料]
【使用上の注意】
単剤療法で慎重に最少有効量を決定しますが、一般的に考えられている有効血中濃度以下にて発作が抑えられる場合もあります。一方、症例によっては、有効血中濃度の上限以上の濃度に達するような用量で試みられることもあります1)。
やむを得ず変更する場合、血中濃度の日内変動を近い状態で変更する目安は、１日投与量は変えずに服用回数を1回増やす方法が考えられます。
【使用上の注意】
山内俊雄：バルプロ酸ナトリウムの副作用について（改訂第三版増補版）, 81-87 (2015), 毛髪の変化は、バルプロ酸ナトリウム（VPA）の化学構造が毒性を有するアミノ酸mimosineに似ており、VPAもmimosineと同様に毛の成長に必要な酵素を阻害するためではないかとの推論もありますが、詳細は不明です。
1) 星 順,他：小児科臨床 39(4),987-990(1986) [006-603]
KK-16-03-13347, 用時、水道水や牛乳による混合希釈は可能です。その他飲食物との配合による飲みやすさ等を検討したデータはありません。
1．慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
長田ほか: 血液透析患者における血中バルプロ酸ナトリウムの動態 857 0.58mEq/l, 症例2で は0.21mEq/l, 症例3で は0.13 mEq/lで あった. 2)兼子直,他：改訂版 バルプロ酸の臨床薬理 より良い使い方を求めて（ライフ・サイエンス）,86-99 (2006)[027-139], バルプロ酸ナトリウム（VPA）による高アンモニア血症の発現機序は、明らかになっていませんが、二次的に尿素サイクルを障害することにより、アンモニアの濃度の上昇が起こると考えられています1)。
[参考文献]
表2 透析前の血液生化学的所見 つぎに, HDに よるT-VPA, F-VPA, albumin, BUN, Cr, FFAの 変動を図1に 示した. 5)重篤な肝障害(投与初期6カ月以内に多い。)があらわれることがあるので、投与初期6カ月間は定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。その後も連用中は定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。